تمكن باحثون من تحديد جزيء طبيعي يساعد في تحجيم الشهية وتقليل وزن الجسم دون آثار جانبية

تمكن باحثون من كلية الطب بجامعة ستانفورد من تحديد جزيء طبيعي يبدو مشابهًا لعقار سيماجلوتيد المعروف أيضًا باسم أوزيمبيك في قمع الشهية وتقليل وزن الجسم.

والجدير بالذكر أن الاختبارات التي أجريت على الحيوانات أظهرت أيضًا أن هذا الجزيء يعمل دون بعض الآثار الجانبية للعقار، مثل الغثيان والإمساك وفقدان كبير في كتلة العضلات.

يعمل الجزيء المكتشف حديثًا، BRP، من خلال مسار أيضي منفصل ولكنه مشابه، وينشط الخلايا العصبية المختلفة في الدماغ، مما يوفر على ما يبدو نهجًا أكثر استهدافًا لتقليل وزن الجسم.

وقالت الدكتورة كاترين سفينسون، الأستاذة المساعدة في علم الأمراض: “توجد المستقبلات التي يستهدفها السيماجلوتيد في الدماغ ولكن أيضًا في الأمعاء والبنكرياس وأنسجة أخرى”.

“لهذا السبب فإن عقار أوزمبيك له تأثيرات واسعة النطاق، بما في ذلك إبطاء حركة الطعام عبر الجهاز الهضمي وخفض مستويات السكر في الدم، وعلى النقيض من ذلك، يبدو أن عقار بي آر بي يعمل بشكل خاص في منطقة تحت المهاد، التي تتحكم في الشهية والتمثيل الغذائي”.

استخدام الذكاء الاصطناعي لتصفية العشرات من البروتينات

وقد شاركت سفينسون في تأسيس شركة تهدف إلى إطلاق التجارب السريرية للجزيء على البشر في المستقبل القريب.

سفينسون المؤلفة الرئيسية للبحث الذي نُشر في مجلة Nature، والباحثة البارزة الدكتورة لايتيتيا كواسولو هي المؤلفة الرئيسية للدراسة.

لم تكن الدراسة ممكنة لولا استخدام الذكاء الاصطناعي لتصفية العشرات من البروتينات في فئة تسمى الهرمونات الأولية.

الهرمونات الأولية هي جزيئات خاملة بيولوجيًا تصبح نشطة عندما تنقسم بواسطة بروتينات أخرى إلى قطع أصغر تسمى الببتيدات؛ تعمل بعض هذه الببتيدات بعد ذلك كهرمونات لتنظيم النتائج البيولوجية المعقدة، بما في ذلك عملية التمثيل الغذائي للطاقة ، في الدماغ والأعضاء الأخرى.

يمكن تقسيم كل هرمون بروهرمون بطرق متنوعة لإنشاء مجموعة كبيرة من ذرات الببتيد الوظيفية. ولكن باستخدام الطرق التقليدية لعزل البروتين، من الصعب انتقاء هرمونات الببتيد (والتي تعد نادرة نسبيًا) من الحساء البيولوجي للمنتجات الثانوية الطبيعية الأكثر عددًا والتي تنتج عن تحلل البروتين ومعالجته.

ركز الباحثون على هرمون البروهرمون كونفيرتاز 1/3 (المعروف أيضًا باسم PCSK1/3)، والذي يفصل الهرمونات الأولية عند تسلسلات محددة من الأحماض الأمينية ومن المعروف أنه يشارك في السمنة البشرية.

ومن بين منتجات الببتيد ببتيد شبيه الجلوكاجون 1، أو GLP-1، الذي ينظم الشهية ومستويات السكر في الدم؛ ويعمل سيماجلوتيد عن طريق محاكاة تأثير GLP-1 في الجسم. ولجأ الفريق إلى الذكاء الاصطناعي لمساعدتهم في تحديد الببتيدات الأخرى المشاركة في عملية التمثيل الغذائي للطاقة.

مُتنبئ الببتيد

وبدلاً من عزل البروتينات والببتيدات يدويًا من الأنسجة واستخدام تقنيات مثل مطيافية الكتلة لتحديد مئات الآلاف من الببتيدات، صمم الباحثون خوارزمية كمبيوتر أطلقوا عليها اسم “Peptide Predictor” لتحديد مواقع انقسام البروهرمون كونفيرتاز النموذجية في جميع الجينات المشفرة للبروتين البشري والتي يبلغ عددها 20 ألف جين.

ثم ركزوا على الجينات التي تشفر البروتينات التي تفرز خارج الخلية ــ وهي سمة أساسية للهرمونات ــ والتي تحتوي على أربعة أو أكثر من مواقع الانقسام المحتملة. وبهذا ضيّقوا نطاق البحث إلى 373 هرمونا أوليا، وهو عدد يمكن التحكم فيه لفحص تأثيراته البيولوجية.

وقالت سفينسون “لقد لعبت الخوارزمية دورًا أساسيًا في التوصل إلى النتائج التي توصلنا إليها”.

وتوقع برنامج Peptide Predictor أن ينتج بروهرمون كونفيرتاز 1/3 2683 ببتيدًا فريدًا من 373 بروتينًا. وركز كواسولو وسفينسون على التسلسلات التي من المرجح أن تكون نشطة بيولوجيًا في الدماغ. وقاموا بفحص 100 ببتيد، بما في ذلك GLP-1، لمعرفة قدرتها على تنشيط الخلايا العصبية المزروعة في المختبر.

وكما كان متوقعًا، كان لببتيد GLP-1 تأثير قوي على الخلايا العصبية، حيث زاد نشاطها ثلاثة أضعاف مقارنة بالخلايا الضابطة. لكن ببتيدًا صغيرًا يتكون من 12 حمضًا أمينيًا فقط زاد نشاط الخلايا بمقدار 10 أضعاف مقارنة بالخلايا الضابطة.

أطلق الباحثون على هذا الببتيد اسم BRP استنادًا إلى هرمونه الأساسي، BPM/حمض الريتينويك القابل للتحريض العصبي النوعي 2، أو BRINP2 (ببتيد مرتبط بـ BRINP2).

فقدان الدهون بالكامل تقريبًا

عندما اختبر الباحثون تأثير BRP على الفئران النحيفة والخنازير الصغيرة (التي تعكس بشكل أوثق عملية التمثيل الغذائي البشري وأنماط الأكل مقارنة بالفئران)، وجدوا أن الحقن العضلي لـ BRP قبل التغذية يقلل من تناول الطعام على مدار الساعة التالية بنسبة تصل إلى 50% في كلا النموذجين الحيوانيين.

فقدت الفئران البدينات التي عولجت بحقن يومية من BRP لمدة 14 يومًا ما متوسطه 3 جرامات – بسبب فقدان الدهون بالكامل تقريبًا – بينما اكتسبت الحيوانات الضابطة حوالي 3 جرامات خلال نفس الفترة. كما أظهرت الفئران تحسنًا في تحمل الجلوكوز والأنسولين.

ولم تتوصل الدراسات السلوكية التي أجريت على الفئران والخنازير إلى أي اختلافات في حركات الحيوانات المعالجة، أو تناولها للماء، أو سلوكها الشبيه بالقلق، أو إنتاجها للبراز.

كما أظهرت دراسات أخرى للنشاط الفسيولوجي والدماغي أن BRP ينشط مسارات أيضية وعصبية منفصلة عن تلك التي ينشطها GLP-1 أو semaglutide.

الاستمرار لفترة أطول في الجسم

ويأمل الباحثون في تحديد مستقبلات سطح الخلية التي ترتبط بـ BRP ودراسة مسارات عملها بشكل أعمق.

كما يبحثون في كيفية مساعدة تأثيرات الببتيد على الاستمرار لفترة أطول في الجسم للسماح بجدول جرعات أكثر ملاءمة إذا ثبت أن الببتيد فعال في تنظيم وزن الجسم البشري.

وقال سفينسون “إن الافتقار إلى الأدوية الفعّالة لعلاج السمنة لدى البشر كان مشكلة مستمرة لعقود من الزمن. ولم يقارن أي دواء اختبرناه من قبل بقدرة السيماجلوتيد على تقليل الشهية ووزن الجسم. ونحن حريصون للغاية على معرفة ما إذا كان آمنًا وفعالًا عند استخدامه لدى البشر”.

وساهم في هذا العمل باحثون من جامعة كاليفورنيا في بيركلي، وجامعة مينيسوتا، وجامعة كولومبيا البريطانية.

نعد سفينسون وكواسولو من المخترعين الحاصلين على براءات اختراع تتعلق بببتيدات BRP لعلاج الاضطرابات الأيضية، وأحد مؤسسي شركة Merrifield Therapeutics.