خلايا دماغية تواجه ألزهايمر.. اكتشاف نظام طبيعي للتحكم بالبروتين الضار

واحدة من أغرب الظواهر في مرض ألزهايمر والخرف المرتبط به هي التفاوت الكبير في الضرر بين الخلايا العصبية، فقد يتراكم بروتين “تاو” في أجزاء مختلفة من الدماغ، بينما تنهار بعض الخلايا سريعًا وتستمر أخرى في البقاء لفترة أطول.

دراسة جديدة تحاول تفسير هذا الأمر من خلال رسم خريطة لنظام “التحكم في تاو” داخل الخلايا، جينًا بجين، في خلايا عصبية بشرية مزروعة في المختبر.

نشرت الدراسة في مجلة Cell، وقاد البحث فريقان من UCLA Health وUC San Francisco (UCSF) باستخدام تقنية CRISPR-based screening لتحديد أجزاء آلية الخلية التي تجعل بروتين تاو أكثر عرضة للتراكم أو التخلص منه قبل أن يصبح سامًا.

يُعرف أن تاو سبب رئيسي في عدة أمراض عصبية، بما في ذلك ألزهايمر والخرف الجبهي الصدغي، لأنه يمكن أن يشكل تجمعات تؤذي الخلايا العصبية وتقتلها، ما لم يكن معروفًا سابقًا هو سبب تعرض بعض أنواع الخلايا العصبية للضرر أكثر من غيرها.

تتبع تاو جينًا بجين

استُخدمت خلايا عصبية مزروعة من خلايا جذعية بشرية، وتم تطبيق CRISPRi لإبطاء نشاط الجينات واحدة تلو الأخرى، لمعرفة تأثير ذلك على مستويات تاو، وبهذه الطريقة، راقب الباحثون كيف يستجيب تاو دون الحاجة للتخمين.

قال المؤلف الأول للدراسة، أفي ساملسون، أستاذ مساعد في علم الأعصاب بجامعة UCLA Health “أردنا فهم سبب تعرض بعض الخلايا العصبية لتراكم تاو بينما تكون الأخرى أكثر صمودًا، من خلال فحص نحو كل جين في الجينوم البشري، اكتشفنا مسارات متوقعة وأخرى غير متوقعة تتحكم في مستويات تاو.”

وأسفرت الدراسة عن تحديد أكثر من 1000 جين مرتبط بتراكم أو إزالة تاو، بما في ذلك مسارات لم تكن معروفة سابقًا.

طاقم تنظيف تاو في الخلية

واحدة من النتائج البارزة هي بروتين يُعرف باسم CRL5SOCS4، والذي يعمل كجزء من نظام “الوسم” داخل الخلية، حيث يساعد على وضع علامات على تاو لتوجيهه نحو التحلل وإعادة التدوير بدلاً من تراكمه.

وأظهرت فحوصات أن الخلايا العصبية التي تمتلك نسخة أقوى من هذا النظام تكون أكثر قدرة على مواجهة تراكم تاو، وعند دراسة أنسجة دماغ مرضى ألزهايمر، وُجد أن الخلايا التي تعبر عن مكونات CRL5SOCS4 بنسبة أعلى كانت أكثر بقاءً على قيد الحياة، حتى مع تراكم تاو حولها.

قطعة تاو ضارة

كشفت الدراسة أيضًا علاقة بين خلل الميتوكوندريا وظهور شظية معينة من تاو عند تعرض الخلية للإجهاد، تُنتج هذه الشظية عند تلف الميتوكوندريا، ما يزيد من الإجهاد التأكسدي، وهو أمر شائع في الشيخوخة وألزهايمر.

قال ساملسون: “يبدو أن هذه الشظية تتكون عندما تتعرض الخلايا للإجهاد التأكسدي، وهو شائع في التدهور العصبي”.

الإجهاد يضعف تنظيف البروتينات

تبين أن هذه الشظية تنتج عن فشل في البروتيازوم، نظام إعادة تدوير البروتينات في الخلية، وأوضح ساملسون: “الإجهاد يقلل من كفاءة البروتيازوم، مما يجعله يعالج تاو بشكل غير صحيح ويولد شظايا غير طبيعية”.

وأظهرت التجارب أن هذه الشظية يمكن أن تؤثر على كيفية تجمع تاو، ما يشير إلى دورها في تقدم المرض.

مسارات الخلية لعلاج ألزهايمر

لا توجد حاليًا علاجات توقف تدهور الخلايا العصبية الناتج عن تاو بشكل موثوق، لكن الدراسة توفر أهدافًا واضحة مستندة إلى بيولوجيا الخلايا البشرية.

الاتجاهات الواعدة تشمل تعزيز مسار CRL5SOCS4 لتعزيز إزالة تاو وحماية البروتيازوم أثناء الإجهاد التأكسدي.

كما كشفت الدراسة عن مسارات أخرى جديدة لم تكن مرتبطة بتاو سابقًا، مثل UFMylation وإنزيمات بناء المراسي الغشائية.

وقال ساملسون: “ما يجعل الدراسة قيمة هو استخدام خلايا بشرية تحمل طفرة مسببة للمرض، ما يمنحنا ثقة بأن الآليات التي حددناها مهمة في البشر”.

خلاصة

الخطوة التالية هي تحويل هذه الرؤى الخلوية إلى علاجات آمنة وفعالة، لكن الاستنتاج الرئيس مشجع: بعض الخلايا العصبية تصمد أطول ليس لأنها محظوظة، بل لأن لديها أنظمة داخلية أقوى لتوسيم، وتحليل، وإدارة بروتين تاو، والتي قد يكون بالإمكان تعزيزها.