دراسة تكشف تسارع تراجع تنوع المناعة بعد سن الخمسين وتأثيرًا إضافيًا للفيروسات والسرطان

كشفت دراسة علمية واسعة أن تنوع مستقبلات الخلايا التائية، وهي أحد المكونات الأساسية لقدرة الجهاز المناعي على التعرف على مسببات الأمراض والخلايا السرطانية، يتراجع مع التقدم في العمر بوتيرة غير منتظمة، مع تسارع ملحوظ بعد نحو سن الخمسين.
وأظهرت النتائج أن هذا التراجع يتأثر أيضًا بالجنس والعدوى المزمنة بفيروس تضخم الخلايا، كما يرتبط انخفاض التنوع المناعي بنتائج بقاء أقل إيجابية لدى مرضى أنواع متعددة من السرطان.

واعتمدت الدراسة، المنشورة في مجلة Aging Cell ، على دمج بيانات من 14 مجموعة بحثية مستقلة، شملت 798 مريضًا بالسرطان و5052 شخصًا من دون سرطان، بإجمالي 1.32 مليار استنساخ فريد للخلايا التائية.
وهدفت إلى تحديد كيفية تفاعل العمر والجنس والعدوى بفيروس تضخم الخلايا (CMV) في تشكيل تنوع مستقبلات الخلايا التائية، وما إذا كان هذا التنوع يرتبط بالتوقعات المستقبلية للمرض لدى المصابين بالسرطان.

وتقدم النتائج صورة أكثر تفصيلًا لشيخوخة الجهاز المناعي، إذ تشير إلى أن التغيرات لا تحدث بالمعدل نفسه طوال الحياة، وأن الخصائص المناعية لدى الأشخاص في العمر نفسه قد تختلف باختلاف تاريخهم الصحي والتعرض للعدوى والعوامل البيولوجية الأخرى.

تراجع أسرع في تنوع المستقبلات المناعية بعد الخمسين

تُعد الخلايا التائية جزءًا رئيسيًا من المناعة المكتسبة، إذ تساعد على التعرف على الخلايا المصابة بالعدوى ومهاجمة الخلايا السرطانية.
وتعتمد هذه الوظيفة على مستقبلات موجودة على سطح الخلايا، تُعرف باسم مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، وتتميز بتنوع كبير يسمح للجهاز المناعي بالتعرف على نطاق واسع من المستضدات.

ومع التقدم في العمر، تتراجع وظيفة الغدة الزعترية، المسؤولة عن إنتاج الخلايا التائية حديثة النشأة، ما يقلل إمداد الجسم بالخلايا التائية البِكر القادرة على التعرف على مستضدات جديدة.
وفي المقابل، تزداد أهمية الخلايا التي سبق تنشيطها، والتي يمكن أن تتكاثر استجابة للتعرض المتكرر لمسببات الأمراض.

وأظهر تحليل البيانات أن تنوع مستقبلات الخلايا التائية انخفض تدريجيًا مع العمر، لكن معدل التراجع ازداد بعد نحو سن الخمسين.
وباستخدام نموذج إحصائي يقارن معدلات الانخفاض قبل هذه السن وبعدها، قدّر الباحثون أن سرعة تراجع التنوع أصبحت أكبر بنحو 2.3 مرة بعد الخمسين، مع دلالة إحصائية قوية بلغت أقل من 0.0001.

ولم تعتمد النتيجة على مقياس واحد للتنوع؛ إذ ظهرت أنماط متشابهة عند استخدام مؤشرات إحصائية أخرى، ما يدعم الاستنتاج بأن شيخوخة هذا الجانب من الجهاز المناعي لا تسير بوتيرة ثابتة طوال مرحلة البلوغ.

ومع ذلك، فإن سن الخمسين يمثل نقطة تحول إحصائية في النموذج المستخدم، وليس حدًا بيولوجيًا ثابتًا يبدأ عنده تدهور المناعة لدى كل شخص.

اختلافات بين الرجال والنساء

رصدت الدراسة أيضًا اختلافات مرتبطة بالجنس، إذ أظهر الرجال تنوعًا أقل في مستقبلات الخلايا التائية مقارنة بالنساء، سواء قبل سن الخمسين أو بعدها. وكان الفرق أكثر وضوحًا في الفئة العمرية الأكبر من خمسين عامًا.

ووفقًا لتحليل الباحثين، بلغ الفرق دلالة إحصائية قبل الخمسين وبعدها، كما ظهرت زيادة في تمثيل الرجال ضمن الفئات التي سجلت أدنى مستويات التنوع المناعي.
وقدّر الباحثون أن تنوع مستقبلات الخلايا التائية لدى الرجال كان، في المتوسط، مشابهًا لما لوحظ لدى نساء أكبر سنًا بنحو عشر سنوات.

وقد ترتبط هذه الاختلافات بالفروق البيولوجية بين الجنسين في تغيرات الجهاز المناعي مع العمر، بما في ذلك معدلات تراجع وظيفة الغدة الزعترية وإنتاج الخلايا التائية الجديدة. لكن الدراسة لم تثبت أن آلية واحدة تفسر الفروق المرصودة بالكامل.

وتبرز هذه النتائج أهمية مراعاة الجنس عند تقييم المؤشرات المناعية المرتبطة بالعمر، بدلًا من التعامل مع جميع الأفراد وفق نمط واحد لشيخوخة المناعة.

فيروس شائع قد يرتبط بتراجع التنوع المناعي

تناولت الدراسة كذلك تأثير فيروس تضخم الخلايا (CMV)، وهو فيروس شائع يمكن أن يبقى كامنًا في الجسم بعد الإصابة الأولية.
وقد يؤدي استمرار التعرض المناعي المرتبط به إلى تكاثر مجموعات محددة من الخلايا التائية واستمرار وجودها بأعداد كبيرة، وهي ظاهرة تُعرف بالتضخم الذاكري للخلايا المناعية.

ويؤدي توسع هذه المجموعات إلى زيادة حصتها من إجمالي الخلايا التائية، ما يقلل التنوع النسبي لبقية المجموعات، ولتقييم هذه العلاقة، استنتج الباحثون حالة الإصابة بالفيروس من أنماط تسلسلات مستقبلات الخلايا التائية المرتبطة به، بدلًا من الاعتماد على اختبار مباشر للفيروس لدى جميع المشاركين.

وأظهرت النتائج أن نسبة الأشخاص المصنفين على أنهم إيجابيون للفيروس ارتفعت من أقل من 30% في مرحلة الطفولة إلى أكثر من 65% لدى كبار السن.
كما سجل هؤلاء الأشخاص تنوعًا أقل في مستقبلات الخلايا التائية مقارنة بمن صُنّفوا على أنهم سلبيون للفيروس، عبر الفئات العمرية والجنسين.

وفي إحدى المقارنات، كان التنوع المناعي لدى شخص إيجابي للفيروس في الفئة العمرية من 51 إلى 60 عامًا قريبًا من المستوى المرصود لدى شخص سلبي للفيروس يتراوح عمره بين 71 و80 عامًا.
وتشير هذه المقارنة إلى أن العدوى قد ترتبط بفارق كبير في التنوع المناعي، لكنها لا تعني أن الفيروس يضيف عشرين عامًا فعلية إلى العمر البيولوجي لكل مصاب.

كما اتبع تأثير الفيروس نمطًا غير خطي، إذ ازداد أثره على التنوع بعد منتصف العمر. وتشير النتائج إلى أن العدوى المزمنة ترتبط بتغيرات إضافية في تركيب الخلايا التائية، إلى جانب التغيرات المصاحبة للتقدم في السن.

لكن الباحثين وجدوا أن حالة الإصابة بالفيروس لم ترتبط ارتباطًا ذا دلالة إحصائية بالبقاء الكلي لدى مرضى السرطان في مجموعات الدراسة، رغم ارتباطها الواضح بانخفاض تنوع المستقبلات المناعية.
وهذا يعني أن انخفاض التنوع المرتبط بالفيروس لا يترجم بالضرورة إلى تراجع مماثل في فرص البقاء لدى جميع المرضى أو في كل سياق علاجي.

تقلص مجموعات الخلايا التائية البِكر وتوسع المجموعات المسيطرة

لم تقتصر التغيرات المرتبطة بالعمر والفيروس على مقدار التنوع الإجمالي، بل امتدت إلى تركيب مجموعات الخلايا التائية نفسها.

فقد صنّف الباحثون الخلايا وفق حجم مجموعاتها المتطابقة في تسلسل المستقبلات، بما يعكس مدى تكاثر كل مجموعة، ومع التقدم في العمر، انخفضت نسبة المجموعات غير المتوسعة من 94.7% إلى 65% عبر الفئات العمرية التي جرت مقارنتها، بينما ازدادت نسبة المجموعات شديدة التوسع، التي تمثل أكثر من 1% من مجموع الخلايا في العينة.

وظهر تسارع في هذا التحول بين الفئتين العمريتين 41–50 و51–60 عامًا، بما يتفق مع نمط الانخفاض المتسارع في التنوع المناعي بعد منتصف العمر.

أما لدى الأشخاص الإيجابيين لفيروس تضخم الخلايا، فكانت المجموعات شديدة التوسع أكثر شيوعًا، والمجموعات غير المتوسعة أقل شيوعًا، مقارنة بالأشخاص السلبيين للفيروس.
وظهر هذا الاختلاف حتى في الفئات العمرية الأصغر، فيما ازدادت الفروق المطلقة بين المجموعتين مع التقدم في العمر.

ولفهم التغيرات على مستوى أنواع الخلايا، حلل الباحثون بيانات التسلسل أحادي الخلية لـ981 شخصًا سليمًا ضمن مجموعة بيانات OneK1K، وأظهر التحليل انخفاضًا واضحًا في الخلايا التائية البِكر من نوع CD8+ مع العمر، بصرف النظر عن حالة الإصابة بالفيروس.

في المقابل، ارتبطت الإصابة بالفيروس بزيادة الخلايا التائية المؤثرة والذاكرية من نوع TEMRA ضمن مجموعة CD8+، إلى جانب انخفاض النسبة النسبية للخلايا التائية البِكر من نوع CD4+ مقارنة بالأشخاص السلبيين للفيروس.
وتشير هذه النتائج إلى أن تأثير العمر يختلف عن تأثير الفيروس: فالعمر يرتبط أساسًا بتراجع الخلايا التائية البِكر من نوع CD8+، بينما يرتبط الفيروس بتوسع مجموعات من الخلايا التائية المؤثرة، ولا يعني انخفاض النسبة النسبية لخلايا معينة بالضرورة أن عددها المطلق قد انخفض بالمقدار نفسه.

مرضى السرطان يسجلون تنوعًا مناعيًا أقل

عند مقارنة مرضى السرطان بأشخاص من دون سرطان متقاربين في العمر، وجد الباحثون أن مرضى السرطان سجلوا عمومًا تنوعًا أقل في مستقبلات الخلايا التائية، إلى جانب تحول أكبر نحو هيمنة المجموعات شديدة التوسع.

وبعد ضبط التحليل إحصائيًا وفق العمر والجنس وحالة الإصابة بفيروس تضخم الخلايا، ظل السرطان مرتبطًا بانخفاض التنوع لدى الأشخاص الذين تجاوزوا سن الخمسين.
وقدّر النموذج أن متوسط هذا الارتباط يعادل تقريبًا أثر عشر سنوات من التقدم في العمر على تنوع المستقبلات المناعية.

لكن العلاقة بين السرطان والتنوع لم تكن متطابقة في جميع الحالات. فقد ظهر أن انخفاض التنوع المرتبط بالسرطان كان أوضح لدى الأشخاص الإيجابيين للفيروس، بينما لم يرصد الباحثون ارتباطًا مماثلًا بين السرطان والتنوع لدى السلبيين للفيروس في التحليل المعني.

ويرجح الباحثون، أن اجتماع السرطان والعدوى قد يرتبط بتضخيم التغيرات المناعية المصاحبة للفيروس، وربما يعكس اختلاف قدرة الجهاز المناعي على ضبط العدوى في سياق السرطان، إلا أن هذه النتائج لا تثبت أن الفيروس هو السبب المباشر لانخفاض التنوع لدى مرضى السرطان، كما لا تستبعد عوامل أخرى مرتبطة بالمرض أو علاجه.

وفي تحليل تركيب مجموعات الخلايا، ارتبط السرطان بانخفاض نسبة المجموعات غير المتوسعة بنحو 7.44 نقطة مئوية، وارتفاع نسبة المجموعات شديدة التوسع بنحو 5.32 نقطة مئوية، بعد ضبط العمر والجنس وحالة الإصابة بالفيروس.
وتعزز هذه النتائج فكرة أن السرطان يرتبط بتركيب أكثر انحيازًا نحو عدد أقل من مجموعات الخلايا التائية المتوسعة.

تنوع أكبر يرتبط ببقاء أفضل لدى مرضى السرطان

اختبر الباحثون ما إذا كان تنوع مستقبلات الخلايا التائية يرتبط بالبقاء الكلي لدى مرضى عدة أنواع من السرطان.
وشملت التحليلات سبع مجموعات بحثية تضم حالات من سرطان البنكرياس والرئة والمثانة والثدي والميلانوما وسرطانات الظهارة البولية.

وارتبط ارتفاع التنوع المناعي بتحسن البقاء الكلي؛ إذ بلغ معدل الخطر 0.86 لكل زيادة قدرها 0.1 وحدة في مؤشر التنوع، مع فاصل ثقة 95% بين 0.77 و0.96، وقيمة احتمالية بلغت 0.0078.
ويشير ذلك إلى ارتباط إحصائي بين ارتفاع التنوع وانخفاض خطر الوفاة خلال فترة المتابعة، وليس إلى ضمان نتيجة أفضل لدى كل مريض.

وظل الارتباط قائمًا عندما قارن الباحثون التنوع الفعلي لكل مريض بالمستوى المتوقع بناءً على عمره وجنسه وحالة إصابته بالفيروس.
فالمرضى الذين كان تنوع مستقبلاتهم أعلى من المتوقع وفق هذه العوامل سجلوا نتائج بقاء أفضل، ما يشير إلى أن خصائص المناعة قد تحمل معلومات تتجاوز ما توضحه هذه العوامل وحدها.

وللتحقق من النتائج باستخدام بيانات مستقلة، حلل الباحثون بيانات تسلسل الإكسوم الكامل من مشروع أطلس جينوم السرطان (TCGA)، وقدّروا منها تنوع مستقبلات الخلايا التائية ونسبة هذه الخلايا.
ورغم محدودية عدد القراءات المناعية المتاحة في هذه البيانات، ارتبط انخفاض التنوع بارتفاع خطر الوفاة، بمعدل خطر بلغ 1.21 مقارنة بالمجموعة المرجعية، وفاصل ثقة 95% بين 1.06 و1.39.

كما ارتبط انخفاض نسبة الخلايا التائية بارتفاع خطر الوفاة، بمعدل خطر بلغ 1.18، وفاصل ثقة بين 1.05 و1.33.

وكانت النتيجة الأكثر وضوحًا عند الجمع بين المؤشرين؛ إذ سجل المرضى الذين اجتمع لديهم انخفاض تنوع مستقبلات الخلايا التائية وانخفاض نسبة هذه الخلايا خطر وفاة أعلى، بمعدل خطر بلغ 1.54، وفاصل ثقة 95% بين 1.22 و1.94.

ومع ذلك، تفاوتت قوة الارتباط بين أنواع السرطان، كما أن تقديرات التنوع المستخلصة من بيانات الإكسوم كانت محدودة بسبب قلة القراءات المتاحة لكل عينة. لذلك تحتاج هذه المؤشرات إلى مزيد من التحقق قبل استخدامها في الممارسة السريرية لتقدير المخاطر أو توجيه قرارات العلاج.

مؤشرات مناعية قد تدعم التنبؤ بمآلات المرض

تخلص الدراسة إلى أن تنوع مستقبلات الخلايا التائية في الدم يمثل مؤشرًا ديناميكيًا لشيخوخة المناعة، يتأثر بالعمر والجنس والتعرض المزمن للفيروسات، ويرتبط كذلك بنتائج البقاء لدى مرضى عدة أنواع من السرطان.

وتكمن أهمية هذه النتائج في إمكان قياس خصائص المناعة من عينات الدم، بما قد يساعد مستقبلًا في استكمال أدوات تقييم المخاطر والتوقعات المرضية، وتحديد المرضى الذين قد يحتاجون إلى متابعة أكثر كثافة.
لكن الدراسة لا تقدم اختبارًا سريريًا جاهزًا، ولا تثبت أن رفع تنوع المستقبلات سيؤدي بحد ذاته إلى تحسين فرص النجاة.

ومن أبرز القيود اختلاف مجموعات مرضى السرطان من حيث نوع العلاج ومرحلته وتوقيت جمع العينات؛ إذ تلقى بعض المشاركين علاجات جهازية قبل أخذ العينات، بينما جُمعت عينات أخرى قبل بدء العلاج أو أثناء الجراحة.
ويمكن لهذه الاختلافات أن تؤثر في تركيب الخلايا التائية وفي البقاء، ما يجعل تفسير العلاقة بين التنوع المناعي والنتائج السريرية أكثر تعقيدًا.

وبذلك تبرز الدراسة أهمية النظر إلى شيخوخة المناعة باعتبارها عملية متعددة العوامل، لا تتحدد بالعمر الزمني وحده، مع الحاجة إلى دراسات مستقبلية لتحديد مدى فائدة مؤشرات تنوع الخلايا التائية في أنواع السرطان المختلفة وفي سياقات العلاج المتباينة.